Aktuelles

Eine Subgruppenanalyse der NOAH – AFNET 6 Studie ergab: Bei Patient:innen mit Device-detektiertem Vorhofflimmern und einem vorherigen Schlaganfall führt die orale Antikoagulation zu mehr Blutungen, ohne dass es zu einer deutlichen Verringerung der Schlaganfallhäufigkeit kommt. Dieses Ergebnis wurde von Prof. Paulus Kirchhof, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), Hamburg, in einer Late-breaking Clinical Trials Session beim Jahreskongress der Amerikanischen Heart Rhythm Society (HRS) in Boston, USA, am 19.05.2024 vorgestellt (1).

Device-detektiertes Vorhofflimmern bezeichnet kurze und typischerweise seltene Episoden von Vorhofflimmern, die von Herzschrittmachern, Defibrillatoren und implantierten Ereignisrekordern erkannt werden, die eine kontinuierliche Rhythmusüberwachung ermöglichen. Bei einem Fünftel aller Patient:innen mit einem am Herzen implantierten elektronischen Gerät kommt es zu Device-detektiertem Vorhofflimmern (2). Device-detektiertes Vorhofflimmern kann zu einem Schlaganfall führen, aber das Schlaganfallrisiko bei Device-detektiertem Vorhofflimmern scheint geringer zu sein als bei EKG-dokumentiertem Vorhofflimmern (1 Prozent pro Jahr).

Eine Antikoagulation beugt Schlaganfällen bei Patient:innen mit EKG-dokumentiertem Vorhofflimmern effizient vor. Besonders wirksam ist sie bei Patient:innen mit Vorhofflimmern und einem früheren Schlaganfall oder einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA), bei denen ein hohes Risiko für einen erneuten Schlaganfall besteht. Bei Patient:innen mit einem früheren Schlaganfall ohne EKG-dokumentiertes Vorhofflimmern erhöhen orale Antikoagulanzien hauptsächlich die Blutungsneigung und haben nur eine schwache Wirkung auf ischämische Schlaganfälle.

In der NOAH – AFNET 6-Studie (Non-Vitamin-K-Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial High-Rate Episodes) wurde festgestellt, dass eine Antikoagulation bei Patient:innen mit Device-detektiertem Vorhofflimmern Blutungsereignisse wie erwartet erhöhte, während die Schlaganfall-verhindernde Wirkung geringer als erwartet ausfiel (3). Die schwache Wirksamkeit der Antikoagulation zeigt sich auch bei Patient:innen mit langen Episoden (mindestens 24 Stunden) von Device-detektiertem Vorhofflimmern (4) und bei Patient:innen mit vielen Begleiterkrankungen (CHA2DS2VASc score 5-9) (5). Eine Meta-Analyse von NOAH – AFNET 6 und der ähnlichen Studie ARTESiA (Apixaban for the Reduction of Thrombo-Embolism in Patients with Device-Detected Sub-Clinical Atrial Fibrillation) bestätigte eine Zunahme von Blutungen und stellte eine geringe Abnahme von ischämischen Schlaganfällen unter Antikoagulation fest (6).

Prof. Kirchhof, wissenschaftlicher Leiter der NOAH – AFNET 6 Studie, erklärt: „Patient:innen mit einem Schlaganfall in der Vorgeschichte werden häufig antikoaguliert, wenn bei ihnen Device-detektiertes Vorhofflimmern festgestellt wird. Wir wissen jedoch nicht, ob sie wirklich von dieser Behandlung profitieren. Die Daten über die Wirksamkeit und Sicherheit der Antikoagulation bei dieser Patient:innengruppe sind nicht eindeutig. Wir haben diese vorab festgelegte Teilanalyse des NOAH – AFNET 6 Datensatzes geplant und durchgeführt, um den Behandlungseffekt der Antikoagulation bei Menschen mit Device-detektiertem Vorhofflimmern mit und ohne vorausgegangenen Schlaganfall zu bewerten.“

Die Analysepopulation bestand aus 253 Patient:innen mit Device-detektiertem Vorhofflimmern und einem vorausgegangenen Schlaganfall oder einer TIA sowie aus 2281 Patienten ohne vorausgegangenen Schlaganfall oder TIA. Die Teilnehmer:innen waren im Durchschnitt 78 Jahre alt.  36,4 Prozent waren Frauen. Alle Patient:innen wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Kohorten eingeteilt, wobei die Teilnehmer:innen der einen Gruppe eine Antikoagulation mit Edoxaban, die der andern Gruppe keine Antikoagulation erhielten. In einer Sensitivitätsanalyse wurden nur Patient:innen mit einem früheren Schlaganfall berücksichtigt. Diese Patient:innengruppe lag außerhalb der zugelassenen Indikation für Edoxaban.

Bei Patient:innen mit einem vorangegangenen Schlaganfall oder einer TIA trat ein primäres Ereignis (Schlaganfall, systemische Embolie oder kardiovaskulärer Tod) bei 14 der 122 Patient:innen mit Antikoagulation (5,7 Prozent pro Patientenjahr) und bei 16 der 131 Patient:innen ohne Antikoagulation (6,3 Prozent pro Patientenjahr) auf. Dies stellt keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen dar. Die Schlaganfallrate war mit und ohne Antikoagulation niedriger als erwartet. Einen Schlaganfall erlitten 4 der 122 Teilnehmer:innen mit Antikoagulation (1,6 Prozent pro Patientenjahr) und 6 der 131 Teilnehmer:innen ohne Antikoagulation (2,3 Prozent pro Patientenjahr). Es gab keine Behandlungsinteraktion zwischen einem früheren Schlaganfall und der Antikoagulationstherapie. Bei Patient:innen mit vorausgegangenem Schlaganfall oder TIA schien die Antikoagulation im Vergleich zur Behandlung ohne Antikoagulation die Zahl schwerer Blutungen zu erhöhen.

Prof. Kirchhof kommt zu folgendem Schluss: „Die Ergebnisse stimmen mit denen der Hauptstudie überein: Ohne EKG-dokumentiertes Vorhofflimmern hatte die Antikoagulation nur einen geringen Einfluss auf Schlaganfall und systemische Embolie, selbst in dieser Hochrisikopopulation von Patient:innen mit früherem Schlaganfall. Es sind weitere Studien erforderlich, um Patient:innen mit Device-detektiertem Vorhofflimmern zu identifizieren, die ein hohes Schlaganfallrisiko haben, und um das Risiko und den Nutzen einer Antikoagulation bei diesen Menschen genau zu bestimmen. Unsere Analyse ist die erste ihrer Art, aber sie hat auch ihre Grenzen: In die NOAH – AFNET 6-Studie wurden nur 253 Patienten mit einem vorangegangenen Schlaganfall oder einer TIA aufgenommen, und beim Studieneintritt lagen der Schlaganfall oder die TIA schon mehrere Jahre zurück.“ Weitere Informationen könnten sich aus ähnlichen Analysen der ARTESiA-Studie ergeben.

Prof. Andreas Goette, St. Vincenz-Krankenhaus in Paderborn, Deutschland, der an der NOAH – AFNET 6 Studie und an der Metaanalyse beteiligt war, stellt fest: „Die Antikoagulation reduziert Schlaganfälle um einen geringen absoluten Betrag. Dieser erwünschte Effekt wird aber durch eine Zunahme schwerer Blutungen erkauft. Diese Auswirkungen sind bei individuellen Entscheidungen zur Antikoagulation bei Patient:innen mit Device-detektiertem Vorhofflimmern zu berücksichtigen.“

Publikationen

(1) Diener HC, Becher N, Sehner S, Toennis T et al. Anticoagulation in patients with device-detected atrial fibrillation with and without a prior stroke or transient ischemic attack. The NOAH-AFNET 6 trial. Eingereicht.

(2) Toennis T, Bertaglia E, Brandes A, et al. The influence of Atrial High Rate Episodes on Stroke and Cardiovascular Death - An update. Europace. 2023 Jul 4;25(7). DOI: 10.1093/europace/euad166.

(3) Kirchhof P, Toennis T, Goette A, et al. Anticoagulation with Edoxaban in Patients with Atrial High-Rate Episodes. N Engl J Med 2023;389(13):1167-1179. DOI: 10.1056/NEJMoa2303062.

(4) Becher N, Toennis T, Bertaglia E, et al. Anticoagulation with edoxaban in patients with long Atrial High-Rate Episodes ≥24 hours. Eur Heart J. 2024 Mar 7;45(10):837-849. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad771

(5) Lip YH, Nikorowitsch J, Sehner S et al. Oral anticoagulation in device-detected atrial fibrillation: effects of age, sex, cardiovascular comorbidities, and kidney function on outcomes in the NOAH-AFNET 6 trial. Eur Heart J. 2024 April 9. DOI: 10.1093/eurheartj/ehae225

(6) McIntyre WF, Benz AP, Becher N, et al. Direct Oral Anticoagulants for Stroke Prevention in Patients with Device-Detected Atrial Fibrillation: A Study-Level Meta-Analysis of the NOAH-AFNET 6 and ARTESiA Trials. Circulation. 2023. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067512

Kompetenznetz Vorhofflimmern e.V. (AFNET)

Das Kompetenznetz Vorhofflimmern e.V. (AFNET) ist ein interdisziplinäres Forschungsnetz, in dem Wissenschaftler:innen und Ärzt:innen aus Kliniken und Praxen deutschlandweit zusammenarbeiten. Ziel des Netzwerks ist es, die Behandlung und Versorgung von Patient:innen mit Vorhofflimmern in Deutschland, Europa und weltweit durch koordinierte Forschung zu verbessern. Dazu führt das Kompetenznetz Vorhofflimmern e.V. wissenschaftsinitiierte, nicht-kommerzielle, klinische Studien (investigator initiated trials = IIT) und Register auf nationaler und internationaler Ebene sowie translationale Forschungsprojekte durch. Der Verein ist aus dem vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten Kompetenznetz Vorhofflimmern hervorgegangen. Seit Januar 2015 werden einzelne Projekte und Infrastrukturen des AFNET vom Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) sowie einige Projekte aus EU-Forschungsmitteln gefördert. Das AFNET verfügt über langjährige Erfahrung in der Behandlung von Vorhofflimmern, unterstützt aber auch Forschungsarbeiten in anderen Bereichen, die für die kardiovaskuläre Versorgung relevant sind. Die Erkenntnisse aus der mittlerweile 20jährigen klinischen und translationalen Forschung des Forschungsnetzes haben das Leben von Patient:innen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbessert und Behandlungsleitlinien beeinflusst.

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A subgroup analysis of the NOAH – AFNET 6 trial revealed: In patients with device-detected atrial fibrillation and a prior stroke, oral anticoagulation increases bleeding without a clear reduction in stroke. This finding was presented by Prof. Paulus Kirchhof, University Medical Center Hamburg-Eppendorf (UKE), Hamburg, Germany, in a late-breaking clinical trials session at the annual congress of the American Heart Rhythm Society (HRS) in Boston, USA, on 19.05.2024 (1).

Device-detected atrial fibrillation (DDAF) are short and typically rare episodes of atrial fibrillation (AF) detected by pacemakers, defibrillators, and implanted loop recorders capable of continuous rhythm monitoring. Device-detected atrial fibrillation is found in every fifth patient with a cardiac implanted electronic device (2). Device-detected atrial fibrillation can lead to stroke, but the stroke risk in patients with device-detected atrial fibrillation appears lower than the stroke risk in patients with ECG-documented atrial fibrillation (1%/year).

Anticoagulation effectively prevents stroke in patients with ECG-documented AF. It is particularly effective in patients with AF and a prior stroke or transient ischemic attack (TIA) who are at high risk of recurrent stroke. In patients with a prior stroke without ECG-documented AF, oral anticoagulants mainly increase bleeding with only a weak effect on ischemic stroke.

The NOAH – AFNET 6 (Non vitamin K antagonist Oral anticoagulants in patients with Atrial High-rate episodes) trial found that anticoagulation expectedly increases bleeding events in patients with device-detected atrial fibrillation while the stroke preventing effect was smaller than expected (3). The weak effects of anticoagulation are also found in patients with long episodes of device-detected AF ≥24 hours (4) and in patients with a high comorbidity burden (CHA2DS2VASc score 5-9, (5)). A meta-analysis of NOAH – AFNET 6 and the similar study ARTESiA (Apixaban for the Reduction of Thrombo-Embolism in Patients with Device-Detected Sub-Clinical Atrial Fibrillation) confirmed an increase in bleeding and detected a small reduction in ischemic strokes with anticoagulation (6).

Prof. Kirchhof, principal investigator of the NOAH – AFNET 6 trial, explained: “Patients with a history of stroke are often anticoagulated when device-detected AF is found. However, we do not know whether they really benefit from this treatment. Data on the effectiveness and safety of anticoagulation in this patient group are ambiguous. We planned and conducted this prespecified sub-analysis of NOAH – AFNET 6 to assess the treatment effect of anticoagulation in patients with device-detected AF with and without prior stroke.”  

The analysis population consisted of 253 patients with device-detected AF and a prior stroke or TIA and 2281 patients without prior stroke or TIA. Participants were mean 78 years old.  36.4% were women. All patients were randomized into two cohorts: one receiving anticoagulation with edoxaban, the other without anticoagulation. A sensitivity analysis looked only at patients with a prior stroke. This patient population was outside of the approved indication of edoxaban.

In patients with a prior stroke or TIA, a primary outcome event (stroke, systemic embolism or cardiovascular death) occurred in 14 of 122 patients receiving anticoagulation (5.7%/patient-year), and in 16 of 131 patients without anticoagulation (6.3%/patient-year). This is not a significant difference between treatment groups. The rate of stroke was lower than expected with and without anticoagulation. In the anticoagulation group 4 of 122 patients (1.6%/patient-year), in the no anticoagulation group 6 of 131 patients (2.3%/patient-year) experienced strokes. There was no treatment interaction between prior stroke and anticoagulation therapy. Anticoagulation appeared to increase major bleeding in patients with prior stroke or TIA compared to no anticoagulation.

Prof. Kirchhof concluded: “The findings are consistent with the main trial: In the absence of ECG-documented AF, anticoagulation had only a minor effect on stroke and systemic embolism, even in this high-risk population of patients with prior stroke. More studies are needed to identify patients with device-detected AF at high risk of stroke and to precisely determine the risk and benefit of anticoagulation in these patients. Our analysis is the first of its kind, but it also has limitations: NOAH – AFNET 6 only enrolled only 253 patients with a prior stroke or TIA, and patients were randomized several years after the stroke or TIA event.” Further information may emerge from similar analyses in the ARTESiA trial.

Prof. Andreas Goette, St. Vincenz Hospital, Paderborn, Germany, who was involved in the NOAH – AFNET 6 trial and in the meta-analysis stated: “Anticoagulation reduces stroke by a small absolute amount. This desirable effect comes at the price of an increase in major bleeding events. Clinicians need to consider these effects when making individual decisions on anticoagulation in patients with device-detected atrial fibrillation, especially in those with a prior stroke.”

References

(1) Diener HC, Becher N, Sehner S, Toennis T et al. Anticoagulation in patients with device-detected atrial fibrillation with and without a prior stroke or transient ischemic attack. The NOAH-AFNET 6 trial. Submitted.

(2) Toennis T, Bertaglia E, Brandes A, et al. The influence of Atrial High Rate Episodes on Stroke and Cardiovascular Death - An update. Europace. 2023 Jul 4;25(7). DOI: 10.1093/europace/euad166.

(3) Kirchhof P, Toennis T, Goette A, et al. Anticoagulation with Edoxaban in Patients with Atrial High-Rate Episodes. N Engl J Med 2023;389(13):1167-1179. DOI: 10.1056/NEJMoa2303062.

(4) Becher N, Toennis T, Bertaglia E, et al. Anticoagulation with edoxaban in patients with long Atrial High-Rate Episodes ≥24 hours. Eur Heart J. 2024 Mar 7;45(10):837-849. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad771

(5) Lip YH, Nikorowitsch J, Sehner S et al. Oral anticoagulation in device-detected atrial fibrillation: effects of age, sex, cardiovascular comorbidities, and kidney function on outcomes in the NOAH-AFNET 6 trial. Eur Heart J. 2024 April 9. DOI: 10.1093/eurheartj/ehae225

(6) McIntyre WF, Benz AP, Becher N, et al. Direct Oral Anticoagulants for Stroke Prevention in Patients with Device-Detected Atrial Fibrillation: A Study-Level Meta-Analysis of the NOAH-AFNET 6 and ARTESiA Trials. Circulation. 2023. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067512

About the Atrial Fibrillation NETwork (AFNET)

The Atrial Fibrillation NETwork is an interdisciplinary research network comprising scientists and physicians from hospitals and practices dedicated to improving the management of atrial fibrillation through coordinated research in Germany, Europe, and worldwide. Its main objective is to conduct high quality investigator-initiated clinical trials and registries on a national and international level as well as translational research projects. The AFNET continues the long-term activities of the network which has been funded by the German Federal Ministry of Research and Education over a decade. Since January 2015, specific projects and infrastructures of the AFNET are funded by the German Centre for Cardiovascular Research (DZHK), and some projects by EU research grants. AFNET has long expertise in the management of atrial fibrillation, but also provides support for work in other fields informing cardiovascular care. The results of 20 years of clinical and translational research improved the lives of patients with cardiovascular diseases and influenced treatment guidelines.

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19. Mai 2024, 14:00 Uhr (CEST) / 8:00 Uhr (EASTERN): "258 - BCEC ", NOAH Trial Results (Paulus Kirchhof)

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19. Mai 2024, 16:30 Uhr (CEST) / 10:30 Uhr (EASTERN): "258 - BCEC ", Outcomes with and without oral anticoagulation in patients with prior stroke and device-detected atrial fibrillation. The NOAH-AFNET 6 trial (Paulus Kirchhof)

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19. Mai 2024, 17:00 Uhr (CEST) / 11:00 Uhr (EASTERN): "157 - BCEC ", New Perspectives on Atrial Arrhythmogenesis (Ulrich Schotten)

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