Zusammenfassung

Vorhofflimmern und assoziiertes Schlaganfallrisiko

Vorhofflimmern ist die häufigste Form der Arrhythmie und betrifft etwa 2% der Bevölkerung, wobei weltweit mindestens 30 Millionen Patienten mit Vorhofflimmern diagnostiziert wurden. Vorhofflimmern ist mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, verbunden mit einem erhöhten Risiko für Schlaganfall und systemischer Embolie. Patienten mit Vorhofflimmern haben ein fünffach erhöhtes Schlaganfallrisiko verglichen mit entsprechenden Individuen ohne Vorhofflimmern. Mit Vorhofflimmern assoziierte Schlaganfälle sind schwerer als Schlaganfälle mit anderer Ursache, 60% verursachen schwere Behinderungen und 20% führen zum Tod.

Die meisten Studien, die das Schlaganfallrisiko bei Vorhofflimmern untersucht hab, konzentrierten sich auf klinisch manifeste Schlaganfälle. Allerdings wird inzwischen durch verbesserte Magnetresonanzverfahren die Relevanz von stillen zerebralen Infarkten durch Vorhofflimmern deutlich. Solche Veränderungen könnten bei 50-90% der Patienten mit Vorhofflimmern vorhanden sein, selbst bei jenen, die einem niedrigen Schlaganfallrisiko zugerechnet werden. Es wird geschätzt, dass bei Patienten mit chronischem Vorhofflimmern stille Infarkte zwei bis sieben mal häufiger auftreten könnten als klinisch manifeste Schlaganfälle. Obwohl diese Infarkte nicht sofort symptomatisch sind, zeigen Langzeitstudien, dass solche Veränderungen im Zusammenhang mit späteren klinischen  Schlaganfällen, kognitivem Verfall, Demenz und erhöhter Mortalität stehen. Deshalb spielen stille zerebrale Infarkte im MRT eine zunehmende Rolle.
 

Zusammenhang zwischen Vorhofflimmern-Last und Schlaganfallrisiko

Die Daten zum Zusammenhang von Vorhofflimmern und Schlaganfallrisiko sind begrenzt und nicht eindeutig. Der Vorsitzende des OCEAN-Lenkungsausschusses (Healey) veröffentlichte vor kurzem die ASSERT-Studie, die zeigt, dass bereits sechs Minuten Vorhofflimmern in den ersten 90 Tagen nach Schrittmacher-Implantation das Risiko für einen Schlaganfall erhöhen.

Es ist bisher nicht bekannt, ob die Beseitigung oder Reduzierung des Vorhofflimmerns das Schlaganfallrisiko reduzieren kann. Daten aus der großen AFFIRM-Studie, die pharmakologische Rhythmuskontrolle mit Herzfrequenzkontrolle verglich, legen nahe, dass Versuche, das Vorhofflimmern zu reduzieren, zu einem Anstieg des Schlaganfallrisikos führen könnten. Das erhöhte Schlaganfallrisiko wurde dadurch verursacht, dass die orale Antikoagulation bei Patienten abgesetzt wurde, die das Gefühl hatten, dass ihr Vorhofflimmern durch die medikamentöse Behandlung der Arrhythmie beseitigt sei. Allerdings war der Einfluss dieser Medikation auf den Erhalt des Sinusrhythmus nur mäßig.
 

Zunehmende Anwendung und steigende Wirksamkeit der Katheterablation zur Behandlung von Vorhofflimmern

Verglichen mit rhythmuserhaltenden Medikamenten ist die perkutane Katheterablation bis zu viermal wirksamer in der Erhaltung des Sinusrhythmus. Zunehmend werden symptomatische Patienten mit Vorhofflimmern durch Ablation behandelt. Die Erfolgsrate ist allerdings nicht 100%, aber die Wiederholung des Verfahrens, normalerweise innerhalb von sechs Monaten, kann die Wirksamkeit auf etwa 80% erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von Medikamenten kann das Auftreten von Vorhofflimmern weiter verringern.

Daten zur Langzeit-Wirksamkeit von Katheterablationen sind begrenzt, werden aber zunehmend erhoben. Außerdem tritt die große Mehrzahl der Rückfälle nach Ablation innerhalb der ersten sechs bis zwölf Monate auf. Für Patienten, die zwölf Monate nach der letzten Behandlung frei von Vorhofflimmern bleiben, ist die Wahrscheinlichkeit eines wiederauftretenden Vorhofflimmerns sehr gering (etwa 4 % pro Jahr). Deshalb kann der erfolgreiche Ausgang einer Katheterablation möglicherweise nicht exakt bestimmt werden, wenn nicht mindestens zwölf Monate seit der letzten Ablation vergangen sind.
 

Die Auswirkung einer erfolgreicher Katheterablation bei Vorhofflimmern auf das Schlaganfallrisiko

Die Langzeit-Wirksamkeit von Katheterablationen in mehreren Beobachtungsstudien weist darauf hin, dass eine erfolgreiche Ablation bei Vorhofflimmern das Schlaganfallrisiko verringern könnte. In diesen Studien wurde die orale Antikoagulation bei der Mehrzahl der Patienten mit einem sehr niedrigen Schlaganfallrisiko gestoppt. Obwohl viele dieser Patienten, die in diese Studien eingeschlossen wurden, ein moderates Risiko hatten, war die Rate der tatsächlich aufgetretenen Schlaganfälle pro Jahr niedriger als die vorhergesagte Rate.

Die Daten von all diesen Studien sind vielversprechend, haben aber die meisten Ärzte noch nicht überzeugt, ihre Praxis zu ändern, und haben auch noch keine Auswirkungen auf die Leitlinien zur Behandlung von Patienten.
 

Die Bedeutung eines kontinuierlichen Langzeit-Monitorings nach der Ablation

Die wahre Belastung durch Vorhofflimmern wird durch die Verwendung von sporadischen Kurzzeitmessungen anstelle von kontinuierlichen Langzeitmessungen möglicherweise deutlich unterschätzt. Intensivere Überwachung weist auch darauf hin, dass kurze, asymptomatische Episoden von Vorhofflimmern bei Patienten mit anscheinend „erfolgreicher“ Ablation häufiger sein könnten, als angenommen. In der DISCERN AF Studie war das Hauptergebnis, dass nach der Ablation das Verhältnis von asymptomatischen zu symptomatischen Episoden von Vorhofflimmern deutlich erhöht war im Vergleich zu vor der Ablation. Auch hatten 12% der Patienten nach Ablation nur asymptomatische Episoden. Insgesamt reduzierte die Katheterablation das Vorhofflimmern um 86%. Die Auswirkungen von kurzen, andauernden, asymptomatischen Episoden von Vorhofflimmern auf das Schlaganfallrisiko sind unbekannt.
 

Potentielle Auswirkungen von neueren Möglichkeiten der oralen Antikoagulation (OAK)

Es konnte nachgewiesen werden, dass sowohl Thrombozytenaggregationshemmer als auch orale Antikoagulation (OAK) das Schlaganfallrisiko bei Patienten mit Vorhofflimmern reduzieren. Dabei zeigten mehrere Studien die Überlegenheit von OAK mit Vitamin K-Antagonisten (z.B. Warfarin) gegenüber nur Thrombozytenaggregationshemmern bei der Verhinderung von Schlaganfällen bei Hochrisiko-Patienten mit Vorhofflimmern. Das Risiko wird hauptsächlich durch begleitende Risikofaktoren (bestimmt durch den CHA2DS2-VASc-Risiko-Score) und nicht durch die Belastung mit Vorhofflimmern bestimmt. Trotz dieser Hinweise und der Möglichkeit von weitergehenden asymptomatischen Episoden von Vorhofflimmern nach der Ablation, wollen viele Patienten nach erfolgreicher Ablation des Vorhofflimmern allerdings die OAK absetzen, da die Titration der Warfarin-Dosis auf ein therapeutisches Level schwierig ist und häufige Blutuntersuchungen nötig sind.

Vor kurzem wurde gezeigt, dass neue OAK (NOAK), wie direkte Thrombin-Inhibitoren (z.B. Dabigatran) und orale Anti-Faktor Xa-Inhibitoren (z.B. Rivaroxaban und Apixaban), Warfarin in der Verhinderung von Schlaganfällen bei Vorhofflimmern überlegen sind und ein niedrigeres Begleitrisiko von ernsthaften Blutungen haben. Diese neuen Substanzen bieten weitere Vorteile, da sie keine Blutüberwachung und Dosisanpassungen benötigen. In der Tat führte ihre Wirksamkeit und leichte Handhabbarkeit dazu, dass die aktuellen Behandlungsleitlinien ihre Anwendung bevorzugt vor Warfarin empfehlen, um Schlaganfälle zu verhindern, und Patienten mit einem niedrigeren Risikoprofil von ihrer Anwendung profitieren.
 

Aktuelle Praxis-Richtlinien

Da es an Daten aus randomisierten Studien fehlt, welche das Langzeitrisiko für Schlaganfälle bei Patienten nach erfolgreicher Ablation bei Vorhofflimmern untersuchen, empfehlen kanadische und internationale Konsensus-Leitlinien Vorsicht beim Absetzen der oralen Antikoagulation (OAK). 2010 empfahlen die kanadischen Leitlinien, dass beim Vorhandensein eines anhaltenden normalen Sinusrhythmus die OAK nur abgesetzt werden soll, wenn das Langzeitrisiko für Schlaganfälle niedrig ist. In den europäischen Leitlinien gibt es keine spezifischen Empfehlungen, abgesehen von der Aussage, dass die Entscheidung, die OAK beizubehalten, mehr vom Risikoprofil des Patienten abhängig gemacht werden soll als vom Vorhandensein oder Fehlen von Vorhofflimmern. In den gleichen Leitlinien (2012) wird zugegeben, dass die optimale Langzeitbehandlung mit OAC nach erfolgreicher Ablation eine ungelöste Schlüsselfrage bleibt.
 

Design

OCEAN ist eine Investigator-initiierte, prospektive, unverblindete kontrollierte Studie mit 1:1 Randomisierung. OCEAN wird als Phase 4 Studie durchgeführt.

Patienten mit einem moderaten Risiko für Schlaganfall oder systemischer Embolie mindestens ein Jahr nach erfolgreicher Katheterablation von Vorhofflimmern.
 

Einschlusskriterien

1 |  Der Patient muss vor mehr als einem Jahr eine erfolgreiche Katheterablation(en) bei Vorhofflimmern gehabt haben, ohne nachweisbares Auftreten von klinisch auffälligen Arrhythmien, definiert durch alle folgenden Kriterien:

• Kein Vorhofflimmern/Vorhoftachykardie/Vorhofflattern in einem Langzeit-EKG über mindestens 24 Stunden und einem EKG (oder Äquivalent) 2-6 Monate nach der letzten Ablation,
• UND kein Vorhofflimmern/Vorhoftachykardie/Vorhofflattern in einem Langzeit-EKG über mindestens 24 Stunden und einem EKG nach mindestens 6 Monaten nach der letzten Ablation,
• UND kein Vorhofflimmern in einem Langzeit-EKG über mindestens 24 Stunden und einem EKG innerhalb von 2 Monaten vor Einschluss in die Studie. Das (Langzeit-)EKG innerhalb von 2 Monaten vor Einschluss kann das Langzeit-EKG 6 Monate oder später nach der letzten Ablation sein.

2 |  Der Patient muss einen CHA2DS2-VASc Risiko-Score von 1 oder mehr aufweisen. Patienten, bei denen das weibliche Geschlecht oder eine Gefäßerkrankung den einzigen Risikofaktor darstellen, müssen einen zusätzlichen Risikofaktor haben.

3 |  Der Patient muss über 18 Jahre alt sein.

4 |  Der Patient muss nicht-valvuläres Vorhofflimmern haben.
 

Ausschlusskriterien

1 |  Patient erfüllt nicht alle oben genannten Einschlusskriterien.

2 |  Fehlende Einwilligung zur Studienteilnahme oder nicht gegebene Einwilligungsfähigkeit des Patienten.

3 |  Teilnahme des Patienten an einer anderen randomisierten, klinischen Studie oder einer anderen versicherungspflichtigen Studie.

4 |  Der Patient hat in den letzten 30 Tagen vor Einschluss ein Prüfpräparat eingenommen.

5 |  Der Patient hat in den letzten 4 Tagen vor Einschluss starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A (wie Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin) eingenommen.

6 |  Der Patient hat eine Kreatinin-Clearance <30 mL/min.

7 |  Patient hat wegen Blutungsrisikos eine Kontraindikation für eine orale Antikoagulation (wie Blutungsneigung, hämorrhagische Störung, signifikante gastrointestinale Blutungen in den letzten 6 Monaten, intrakranielle/ intraokulare/atraumatische Blutungsanamnese, Fibrinolyse in den letzten 48 Stunden vor Einschluss).

8 |  Der Patient hat andere Kontraindikationen zur oralen Antikoagulation oder zu der Behandlung mit Thrombozytenhemmern (wie eine Allergie).

9 |  Der Patient hat eine Kontraindikation zur Durchführung einer Magnetresonanztomographie (MRT) oder es ist unwahrscheinlich, dass er diese aufgrund einer starken Klaustrophobie toleriert.

10 |  Der Patient hat valvuläres Vorhofflimmern (Referenz AHA Leitlinien).

11 |  Der Patient hat einen nicht durch Arrhythmie bedingten Zustand, der Langzeit-Antikoagulation erfordert.

12 |  Der Patient hatte einen schweren, invalidisierenden Schlaganfall innerhalb des letzten Jahres vor Einschluss oder jeglichen Schlaganfall in den letzten 14 Tagen vor Einschluss.

13 |  Patienten mit speziellen Risikofaktoren für Schlaganfall unabhängig von Vorhofflimmern, insbesondere bekannte Thrombophilie/Hyperkoagulabilität, nicht eingestellter Blut­hochdruck (systolischer Blutdruck >180 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg in den letzten 4 Tagen vor Einschluss), unbehandelte familiäre Hyperlipidämie, bekannte vaskuläre Anomalie (intrakranielles Aneurysma/ arteriovenöse Fehlbildung oder chronische vaskuläre Dissektion) oder bekannte schwere Erkrankung der Carotis.

14 |  Schwangerschaft oder Stillen.

15 |  Frauen im gebärfähigen Alter, die sich weigern, eine hocheffiziente und medizinisch akzeptable Form der Verhütung für die Dauer der Studie anzuwenden.

16 |  Patienten über >85 Jahre.

17 |  Patienten mit einem kritischen Krankheitszustand oder einer Lebenserwartung von <3 Jahren.

18 |  Patienten, bei denen der Prüfer der Meinung ist, dass die Studienteilnahme nicht im Interesse des Patienten ist.

Beteiligte Länder und nationale Koordinatoren

Kanada:  Dr. David H. Birnie und Dr. Atul Verma
Australia:  Dr. Prashanthan Sanders
Belgien:  Dr. Hein Heidbuchel
China:  Dr. Chenyang Jiang
Deutschland:  Dr. Gerhard Hindricks
Israel:  Dr. Eli Kalfon
 

Lenkungsausschuss

Dr. David H. Birnie  |  Ottawa, Kanada
Dr. Atul Verma  |  Ontario, Kanada
Dr. Gerhard Hindricks  |  Leipzig, Deutschland
Dr. Andrew Ha  |  Toronto, Kanada
Dr. Jean Champagne  |  Quebec, Kanada
Dr. Jeff Healey  |  Hamilton, Kanada
Dr. Michael Hill  |  Calgary, Kanada
Dr. Mike Sharma  |  Hamilton, Kanada
Prof. Dr. Paulus Kirchhof  |  Birmingham, Großbritannien
Dr. George Wells  |  Ottawa, Kanada
Dr. George Wyse  |  Alberta, Kanada
Dr. Vidal Essebag  |  Montreal, Kanada
 

Partner

Kompetenznetz Vorhofflimmern e.V. (AFNET)

Canadian Institutes of Health Research (CIHR)

C-Spin
 

Biotronik
 

Bayer
Finanzielle Unterstützung wird von Bayer gewährt